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Gleevec CAMBIOS IMPORTANTES RECIENTES INDICACIONES Y USO Gleevec es un inhibidor de quinasa indicado para el tratamiento de: Diagnóstico reciente de pacientes adultos con cromosoma Filadelfia positivo leucemia mieloide crónica (LMC Ph +) en fase crónica. El seguimiento se limita a 5 años (1,1) Los pacientes con cromosoma Filadelfia positivo leucemia mieloide crónica (LMC Ph +) en crisis blástica (BC), la eliminación acelerada (AP), o en fase crónica (FC) después del fracaso del tratamiento con interferón-alfa (1,2) Los pacientes pediátricos con LMC Ph + en fase crónica que han sido diagnosticadas recientemente o cuya enfermedad ha recidivado después del trasplante de células madre o que son resistentes a la terapia con interferón-alfa. No existen ensayos controlados en pacientes pediátricos que demuestren un beneficio clínico, como la mejoría de los síntomas relacionados con la enfermedad o el aumento de la supervivencia (1.3) Los pacientes adultos con recaída o refractario cromosoma Filadelfia positivo leucemia linfoblástica aguda (LLA Ph +) (1.4) Los pacientes adultos con enfermedades mielodisplásicos / mieloproliferativos (SMD / SMP) asociados a PDGFR (receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas) reordenamiento del gen (1.5) Los pacientes adultos con mastocitosis sistémica agresiva (ASM) sin la mutación D816V de c-kit o con el estado mutacional de c-Kit desconocido (1.6) Los pacientes adultos con síndrome hipereosinofílico (SHE) y / o la leucemia eosinofílica crónica (LEC) que tienen la quinasa de fusión FIP1L1-PDGFRa (análisis mutacional o demostración FISH de CHIC2 supresión alelo) y para los pacientes con SHE y / o CEL que son FIP1L1-PDGFRa fusión de la cinasa negativa o desconocida (1.7) Los pacientes adultos con DFSP metastásico no resecable, recurrente y / o (DFSP) (1.8) Los pacientes con Kit (CD117) / o tumores no resecables positivos y metastásicos malignos del estroma gastrointestinal (GIST). (1,9) DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN Los adultos con LMC Ph + CP (2.1): 400 mg / día Los adultos con LMC Ph + AP o BC (2.1): 600 mg / día Pediatría con LMC Ph + (2,2): 340 mg / m2 / día o 260 mg / m2 / día Los adultos con LLA Ph + (2,3): 600 mg / día Los adultos con SMD / SMP (2.4): 400 mg / día Los adultos con ASM (2,5): 100 mg / día o 400 mg / día Los adultos con SHE / LEC (2.6): 100 mg / día o 400 mg / día Los adultos con DFSP (2,7): 800 mg / día Los adultos con GIST (2,8): 400 mg / día Los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada insuficiencia hepática (2,9): 400 mg / día Los pacientes con insuficiencia hepática grave (2.9): 300 mg / día Todas las dosis de Gleevec deben tomarse con una comida y un vaso grande de agua. Las dosis de 400 mg o 600 mg debe administrarse una vez al día, mientras que una dosis de 800 mg debe administrarse en dosis de 400 mg dos veces al día. Gleevec puede ser disuelto en agua o jugo de manzana para los pacientes que tienen dificultad para tragar. La administración diaria de 800 mg y superiores debe llevarse a cabo usando la tableta de 400 mg para reducir la exposición al hierro. FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES CONTRAINDICACIONES ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES daño fetal puede ocurrir cuando se administra a una mujer embarazada. Las mujeres deben ser informados del daño potencial para el feto (5.1, 8.1) El edema y retención de líquidos grave se han producido. Pesar los pacientes con regularidad y controlar el aumento de peso rápida inesperada por la interrupción de drogas y diuréticos (5.2, 6.1, 6.11) Citopenias, particularmente la anemia, neutropenia y trombocitopenia, se han producido. Administrar con reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento y, en raros casos, la interrupción del tratamiento. Realizar recuentos sanguíneos completos semanalmente durante el primer mes, cada dos semanas durante el segundo mes, y posteriormente de forma periódica (5.3) insuficiencia cardíaca congestiva grave y disfunción ventricular izquierda se ha informado, particularmente en pacientes con comorbilidades y factores de riesgo. Los pacientes con enfermedades cardíacas o factores de riesgo para la insuficiencia cardiaca deben ser monitoreados y tratados (5.4) se puede producir hepatotoxicidad severa. Evaluar la función hepática antes de iniciar el tratamiento y luego mensualmente o según criterio clínico. Monitor de la función hepática cuando se combina con quimioterapia se sabe están asociados con la disfunción del hígado (5,5) Grado 3/4 hemorragia ha sido reportado en estudios clínicos en pacientes con diagnóstico reciente de LMC y con GIST. localización del tumor gastrointestinal pueden ser la fuente de hemorragias gastrointestinales en los GIST (5.6) perforaciones gastrointestinales, algunos fatales, han sido reportados (5.7) La disfunción / ventricular izquierda shock cardiogénico se ha asociado con el inicio de Gleevec en pacientes con afecciones asociadas con altos niveles de eosinófilos (por ejemplo, HES, MDS / MPD y ASM) (5,8) ampollosas reacciones dermatológicas (por ejemplo, eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson) han sido reportados con el uso de Gleevec (5.9) El hipotiroidismo se ha reportado en pacientes sometidos a tiroidectomía reemplazo de levotiroxina. Seguir de cerca los niveles de TSH en estos pacientes (5.10). Considere la posibilidad de toxicidades potenciales, en concreto, el hígado, el riñón y toxicidad cardiaca, y la inmunosupresión del uso a largo plazo (5.11) REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas más frecuentes (10%) fueron edema, náuseas, vómitos, calambres musculares, dolor musculoesquelético, diarrea, erupciones cutáneas, fatiga y dolor abdominal (6.1, 6.11) Para reportar sospechas de reacciones adversas en contacto con Novartis Pharmaceuticals Corporation al 1-888-669-6682 o la FDA al 1-800-FDA-1088 o fda. gov/medwatch INTERACCIONES CON LA DROGAS USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 2 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN 3 FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES 4 CONTRAINDICACIONES 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 6 REACCIONES ADVERSAS 7 Interacciones con otros medicamentos 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 10 SOBREDOSIS 11 DESCRIPCIÓN 12 Farmacología clínica 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 14 ESTUDIOS CLÍNICOS 15 Referencias 16 PRESENTACIÓN / ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN 17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA EL PACIENTE 1 INDICACIONES Y USO 1.1 Recientemente D iagnosed Filadelfia P ositivo leucemia mieloide crónica (LMC Ph +) Los pacientes recientemente diagnosticados adultos con cromosoma Filadelfia positivo leucemia mieloide crónica en fase crónica. El seguimiento se limita a 5 años. 1.2 Ph + CML en crisis blástica (BC), Fase acelerada (AP) o en fase crónica (CP) D espués de interferón-alfa (IFN) T herapy Los pacientes con cromosoma Filadelfia positivo leucemia mieloide crónica en crisis blástica, en fase acelerada o en fase crónica tras el fallo del tratamiento con interferón-alfa. 1.3 os pacientes pediátricos P con LMC Ph + en fase crónica Los pacientes pediátricos con LMC Ph + en fase crónica que han sido diagnosticadas recientemente o cuya enfermedad ha recidivado después del trasplante de células madre o que son resistentes a la terapia con interferón-alfa. Hay ensayos no controlados en pacientes pediátricos que demuestren un beneficio clínico, como la mejoría de los síntomas relacionados con la enfermedad o el aumento de la supervivencia. 1.4 Ph + leucemia linfoblástica aguda (LLA) Los pacientes adultos con cromosoma Filadelfia recaída o refractario leucemia linfoblástica aguda positiva. 1,5 M yelodysplastic / M D yeloproliferative patologia (SMD / SMP) Los pacientes adultos con síndromes mielodisplásicos / mieloproliferativos asociados con PDGFR (receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas) reordenamiento del gen. 1.6 agresivo mastocitosis sistémica (ASM) Los pacientes adultos con mastocitosis sistémica agresiva sin la mutación D816V de c-kit o con el estado mutacional de c-Kit desconocida. 1.7 Hipereosinofílico S yndrome (HES) y / o crónica Leucemia eosinofílica (CEL) Los pacientes adultos con síndrome hipereosinofílico y / o leucemia eosinofílica crónica que tienen la quinasa FIP1L1-PDGFR fusión (análisis mutacional o demostración FISH de CHIC2 supresión alelo) y para los pacientes con SHE y / o CEL que están fusión de la cinasa FIP1L1-PDGFRa negativo o desconocido. 1.8 El dermatofibrosarcoma protuberante (DFSP) Los pacientes adultos con DFSP metastásico no resecable, recurrente y / o. 1.9 Kit + tumores del estroma gastrointestinal (GIST). Los pacientes con Kit (CD117) positivo tumores del estroma no resecables y / o metastásicos malignos gastrointestinales. 2 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con neoplasias hematológicas malignas o sarcomas, según el caso. La dosis prescrita debe ser administrada por vía oral, con una comida y un vaso grande de agua. Las dosis de 400 mg o 600 mg debe administrarse una vez al día, mientras que una dosis de 800 mg debe administrarse en dosis de 400 mg dos veces al día. En los niños, el tratamiento con Gleevec puede ser administrado como una dosis una vez al día o, alternativamente, la dosis diaria puede dividirse en dos partes - una por la mañana y otra por la noche. No hay experiencia con el tratamiento con Glivec en niños menores de 2 años de edad. Para los pacientes que no pueden tragar los comprimidos recubiertos con película, los comprimidos se pueden dispersar en un vaso de agua o jugo de manzana. El número requerido de tabletas se debe colocar en el volumen apropiado de bebida (aproximadamente 50 ml para un comprimido de 100 mg, y 200 ml para un comprimido de 400 mg) y se agitó con una cuchara. La suspensión se debe administrar inmediatamente después de la desintegración completa de la tableta (s). Para la dosificación diaria de 800 mg y superiores, la dosificación debe llevarse a cabo usando la tableta de 400 mg para reducir la exposición al hierro. El tratamiento puede ser continuado tanto tiempo como no hay evidencia de enfermedad progresiva o toxicidad inaceptable. 2.1 Los pacientes adultos con LMC Ph + CP, AP y AC La dosis recomendada de Glivec es de 400 mg / día para pacientes adultos en fase crónica y 600 mg / día para pacientes adultos en crisis blástica fase acelerada o. En la CML, un aumento de la dosis de 400 mg a 600 mg en pacientes adultos con enfermedad en fase crónica, o de 600 mg a 800 mg (dado como 400 mg dos veces al día) en pacientes adultos en fase acelerada o crisis blástica, pueden considerarse en ausencia de reacciones adversas severas y graves no leucemia neutropenia relacionada o trombocitopenia en las siguientes circunstancias: progresión de la enfermedad (en cualquier momento), no se consigue una respuesta hematológica satisfactoria después de por lo menos 3 meses de tratamiento, la imposibilidad de alcanzar una respuesta citogenética después de las 6 -12 meses de tratamiento, o la pérdida de un hematológica hasta entonces, ni respuesta citogenética. 2.2 Los pacientes pediátricos con LMC Ph + La dosis recomendada de Glivec para los niños recién diagnosticados con LMC Ph + es de 340 mg / m2 / día (no más de 600 mg). La dosis recomendada es de Glivec 260 mg / m2 / día para los niños con LLA Ph + CML en fase crónica recurrente después del trasplante de células madre o que son resistentes a la terapia con interferón-alfa. 2.3 Ph + La dosis recomendada de Glivec es de 600 mg / día para pacientes adultos con LLA Ph recaída / refractaria F +. 2.4 SMD / SMP La dosis recomendada de Glivec es de 400 mg / día para pacientes adultos con SMD / SMP. 2.5 ASM La dosis recomendada de Glivec es de 400 mg / día para pacientes adultos con ASM sin la mutación D816V de c-kit. Si el estado mutacional c-Kit no se conoce o no está disponible, el tratamiento con Glivec 400 mg / día puede ser considerada para pacientes con ASM que no responden satisfactoriamente a otras terapias. Para los pacientes con ASM asociada con eosinofilia, una enfermedad hematológica clonal relacionada con la fusión de cinasa FIP1L1-PDGFRa, una dosis inicial de 100 mg / día se recomienda. aumento de la dosis de 100 mg a 400 mg para estos pacientes puede considerarse en ausencia de reacciones adversas a los medicamentos si las evaluaciones demuestran una respuesta insuficiente a la terapia. 2.6 SHE / LEC La dosis recomendada de Glivec es de 400 mg / día para pacientes adultos con SHE / LEC. Para los pacientes SHE / LEC con demostrado fusión de la cinasa FIP1L1-PDGFR, se recomienda una dosis inicial de 100 mg / día. aumento de la dosis de 100 mg a 400 mg para estos pacientes puede considerarse en ausencia de reacciones adversas a los medicamentos si las evaluaciones demuestran una respuesta insuficiente a la terapia. 2.7 DFSP La dosis recomendada de Glivec es de 800 mg / día para pacientes adultos con DFSP. 2.8 GIST La dosis recomendada de Glivec es de 400 mg / día para pacientes adultos con no resecable y / o metastásico, GIST maligno. Un aumento de la dosis hasta 800 mg al día (dadas como 400 mg dos veces al día) puede considerarse, según criterio clínico, en pacientes que presenten signos o síntomas de progresión de la enfermedad claros a una dosis más baja y en ausencia de graves reacciones adversas a los medicamentos. 2.9 Normas de modificación de la dosis Concomitantes inductores potentes del CYP3A4: El uso de inductores de CYP3A4 concomitantes debe evitarse (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifampacina, fenobarbital). Si los pacientes deben administrarse conjuntamente un potente inductor de CYP3A4, sobre la base de estudios de farmacocinética, la dosis de Gleevec se debe aumentar en al menos un 50%, y la respuesta clínica se debe supervisar cuidadosamente [véase Interacciones farmacológicas (7.1)]. Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada no requieren un ajuste de la dosis y deben ser tratados por la dosis recomendada. Una disminución del 25% en la dosis recomendada debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave [ee s Uso en poblaciones específicas (8.6)]. Insuficiencia renal: Los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina = 20-39 ml / min) deben recibir una disminución del 50% en la dosis inicial recomendada y el aumento de la tolerancia. Las dosis mayores de 600 mg no se recomienda en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina = 40-59 ml / min). Para los pacientes con insuficiencia renal moderada dosis no se recomiendan mayor de 400 mg. Imatinib se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave. Una dosis de 100 mg / día se toleró en dos pacientes con insuficiencia renal grave. [Ver Advertencias y precauciones (5.10) y Uso en poblaciones específicas (8.7)] 2.10 Ajuste de la dosis de hepatotoxicidad y no - Hematologic eactions adversa R Si aumento de la bilirrubina 2,5 x LSNI. En los adultos, el tratamiento con Gleevec continuación, se puede continuar con una dosis diaria reducida (es decir, 400 mg a 300 mg, 600 mg a 400 mg o 800 mg a 600 mg). En los niños, las dosis diarias pueden reducirse en las mismas circunstancias de 340 mg / m 2 / día a 260 mg / m 2 / día o de 260 mg / m 2 / día a 200 mg / m 2 / día, respectivamente. Si una reacción adversa no hematológica severa se desarrolla (como hepatotoxicidad severa o retención de líquidos grave), Glivec debería interrumpirse hasta que se haya resuelto. A partir de entonces, el tratamiento puede reanudarse según sea apropiado dependiendo de la gravedad inicial del evento. 2.11 Ajuste de dosis en hematológicos Reacciones Adversas Se recomienda reducir la dosis o la interrupción del tratamiento de la neutropenia y trombocitopenia severas, tal como se indica en la Tabla 1. Tabla 1 Ajustes de dosis para neutropenia y trombocitopenia ASM asociado con eosinofilia (dosis inicial de 100 mg) ANC 50 x 10 9 / L Gleevec parada hasta que el RAN ≥1.5 x 10 9 / L y plaquetas ≥75 x 10 9 / L Reanudar el tratamiento con Gleevec en la dosis previa (es decir, la dosis antes de la reacción adversa grave) LMC Ph +. Fase acelerada y crisis blástica (a partir mg dosis 600) Ph + (dosis inicial de 600 mg) ANC 10 x 10 9 / L Comprobar si la citopenia está relacionada con la leucemia (aspirado de médula o biopsia) Si la citopenia no está relacionada con la leucemia, reducir la dosis de Glivec a 400 mg Si la citopenia persiste 2 semanas, reducir hasta 300 mg Si la citopenia persiste 4 semanas y todavía está relacionada con la leucemia, deje de tomar Gleevec hasta que el RAN ≥1 x 10 9 / L y plaquetas ≥20 x 10 9 / L y luego reanudar el tratamiento con 300 mg DFSP (dosis inicial de 800 mg) ANC 50 x 10 9 / L Gleevec parada hasta que el RAN ≥1.5 x 10 9 / L y plaquetas ≥75 x 10 9 / L Reanudar el tratamiento con Gleevec a 600 mg En caso de recurrencia de la ANC 50 x 10 9 / L, repita el paso 1 y reanudar Glivec a la dosis reducida de 400 mg Pediátrica fase crónica LMC de diagnóstico reciente (dosis inicial de 340 mg / m 2) ANC 50 x 10 9 / L Gleevec parada hasta que el RAN ≥1.5 x 10 9 / L y plaquetas ≥75 x 10 9 / L Reanudar el tratamiento con Gleevec en la dosis previa (es decir, la dosis antes de la reacción adversa grave) En caso de recurrencia de la ANC 50 x 10 9 / L, repita el paso 1 y reanudar Glivec a la dosis reducida de 260 mg / m 2 Los pacientes pediátricos con LMC en fase crónica recurrente después del trasplante o resistentes a interferón (dosis inicial de 260 mg / m 2) ANC 50 x 10 9 / L Gleevec parada hasta que el RAN ≥1.5 x 10 9 / L y plaquetas ≥75 x 10 9 / L Reanudar el tratamiento con Gleevec en la dosis previa (es decir, la dosis antes de la reacción adversa grave) En caso de recurrencia de la ANC 50 x 10 9 / L, repita el paso 1 y reanudar Glivec a la dosis reducida de 200 mg / m 2 3 FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES 100 mg comprimidos recubiertos con película Muy oscuro amarillo a naranja amarronado, comprimidos recubiertos con película, redondos, biconvexos, con bordes biselados, marcado con "NVR" en una cara y "SA" con la puntuación en el otro lado Comprimidos de 400 mg recubiertos con película Muy oscuro amarillo a naranja amarronado, comprimidos recubiertos con película, ovalado, biconvexo, con bordes biselados, marcado con "400" en una cara con la puntuación en el otro lado, y "SL" en cada lado de la puntuación 4 CONTRAINDICACIONES 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Embarazo Embarazo categoría D Las mujeres en edad fértil deben ser advertidos de evitar quedarse embarazadas mientras tomen Glivec. Sexualmente activos pacientes mujeres que toman Glivec deben usar un método anticonceptivo adecuado. Gleevec puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. El mesilato de imatinib fue teratogénico en ratas cuando se administra durante la organogénesis a dosis ≥100 mg / kg (aproximadamente igual a la dosis humana máxima de 800 mg / día en función de la superficie corporal). Los efectos teratogénicos incluyeron exencefalia o encefalocele, frontal ausente / reducida y los huesos parietales. Las ratas hembra administraron dosis ≥45 mg / kg (aproximadamente la mitad de la dosis humana máxima de 800 mg / día en función de la superficie corporal) también experimentó una pérdida significativa después de la implantación como se evidencia por cualquiera de resorción fetal temprana o mortinatos, los cachorros no viables y principios mortalidad de las crías entre los días después del parto 0 y 4. a dosis superiores a 100 mg / kg, pérdida fetal total se observó en todos los animales. La pérdida del feto no se observó a dosis ≤ 30 mg / kg (un tercio de la dosis humana máxima de 800 mg). No hay estudios adecuados y bien controlados con Gleevec en mujeres embarazadas. Las mujeres deben ser advertidos de no quedar embarazada cuando se toman Gleevec. Si se utiliza este fármaco durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, el paciente debe ser informada del daño potencial para el feto. 5.2 Retención de líquidos y edema Gleevec se asocia a menudo con edema y retención de líquidos en ocasiones grave [véase Reacciones Adversas (6. 1)]. Los pacientes deben ser evaluados y monitorizados regularmente para detectar signos y síntomas de retención de líquidos. Un rápido aumento de peso inesperado debe ser cuidadosamente investigado y el tratamiento adecuado proporcionado. La probabilidad de edema se aumentó con la dosis más alta Gleevec y la edad de 65 años en los estudios de CML. edema superficial severa se informó en el 1,5% de los pacientes con LMC de diagnóstico reciente Gleevec, y en el 2% y el 6% de los pacientes con LMC otros adultos que toman Gleevec. Además, se reportaron otros retención de líquidos grave (por ejemplo, derrame pleural, derrame pericárdico, edema pulmonar y ascitis) reacciones en el 1,3% de los pacientes con LMC de diagnóstico reciente Gleevec, y en el 2% y el 6% de los pacientes con LMC otros adultos que toman Gleevec. retención de líquidos grave se informó en un 9% a un 13,1% de los pacientes que tomaban Gleevec para GIST [véase Reacciones adversas (6.11)]. 5.3 Toxicidad hematológica El tratamiento con Gleevec se asocia con anemia, neutropenia y trombocitopenia. hemogramas completos deben realizarse semanalmente durante el primer mes, cada dos semanas durante el segundo mes, y posteriormente de forma periódica como clínicamente indicado (por ejemplo, cada 2-3 meses). En la CML, la presencia de estas citopenias depende de la etapa de la enfermedad y es más frecuente en pacientes con LMC en fase acelerada o crisis blástica que en los pacientes con LMC en fase crónica. En los pacientes con LMC pediátricos las toxicidades más frecuentes observados fueron de grado 3 o 4 citopenias, incluyendo neutropenia, trombocitopenia y anemia. Estos generalmente ocurren dentro de los primeros meses de la terapia [s ee Dosis y Administración (2.11)]. 5.4 severa ailure Cardiaca Congestiva F y disfunción ventricular izquierda insuficiencia cardíaca congestiva grave y disfunción ventricular izquierda en ocasiones se han reportado en pacientes que tomaban Gleevec. La mayoría de los pacientes con reacciones cardiacas notificados han tenido otras comorbilidades y factores de riesgo, como la edad avanzada y la historia médica previa de enfermedad cardíaca. En un estudio internacional aleatorizado de fase 3 en 1.106 pacientes con LLA Ph + de diagnóstico reciente LMC en fase crónica, insuficiencia cardiaca severa y disfunción ventricular izquierda se observaron en el 0,7% de los pacientes que tomaban Gleevec en comparación con el 0,9% de los pacientes que toman IFN + Ara-C. Los pacientes con enfermedades cardíacas o factores de riesgo para la insuficiencia cardiaca deben ser monitorizados cuidadosamente y cualquier paciente con signos o síntomas compatibles con insuficiencia cardiaca deben ser evaluados y tratados. 5.5 La hepatotoxicidad Hepatotoxicidad, ocasionalmente grave, se puede producir con Gleevec [véase Reacciones Adversas (6.3)]. La función hepática (transaminasas, bilirrubina y fosfatasa alcalina) debe ser controlada antes de iniciar el tratamiento y mensualmente, o según indicación clínica. Las anormalidades de laboratorio deben ser manejados con una interrupción y / o reducción de la dosis del tratamiento con Gleevec [ver Dosis y Administración (2.10)]. Cuando Gleevec se combina con la quimioterapia, se ha observado toxicidad en el hígado en forma de elevación de las transaminasas e hiperbilirrubinemia. Además, se han notificado casos de insuficiencia hepática aguda. Se recomienda la monitorización de la función hepática. 5.6 Hemorragia En el ensayo de LMC de diagnóstico reciente, el 1,8% de los pacientes tuvieron una hemorragia de grado 3/4. En la fase 3 de GIST estudia 211 pacientes (12,9%) informaron de grado 3/4 hemorragia en cualquier sitio. En el estudio de Fase 2 GIST 7 pacientes (5%) tuvieron un total de 8 CTC de grado 3/4 hemorragias; gastrointestinal (GI) (3 pacientes), intra-tumoral (3 pacientes) o ambos (1 paciente). sitios tumorales gastrointestinales pueden haber sido la fuente de hemorragias gastrointestinales. 5.7 Trastornos gastrointestinales Gleevec se asocia a veces con la irritación gastrointestinal. Glivec debe tomarse con comida y un vaso grande de agua para minimizar este problema. Se han notificado casos raros, incluyendo muertes, de perforación gastrointestinal. 5.8 Hipereosinofílico toxicidad cardiaca En pacientes con síndrome hipereosinofílico y la afección cardíaca, los casos de shock cardiogénico / disfunción ventricular izquierda se han asociado con el inicio del tratamiento con Gleevec. La condición se informó a ser reversible con la administración de esteroides sistémicos, medidas de soporte circulatorio y suspendiendo temporalmente el Gleevec. enfermedades mieloproliferativas / mielodisplásico y mastocitosis sistémica pueden estar asociados con niveles elevados de eosinófilos. Por lo tanto, el rendimiento de un ecocardiograma y determinación de troponina sérica debe ser considerado en pacientes con SHE / LEC, y en pacientes con SMD / SMP o ASM asociado con niveles elevados de eosinófilos. Si alguno no es normal, el uso profiláctico de esteroides sistémicos (1-2 mg / kg) durante una a dos semanas de forma concomitante con Gleevec se debe considerar en el inicio de la terapia. 5.9 Las toxicidades dermatológicas reacciones dermatológicas ampollosas, incluyendo eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson, han sido reportados con el uso de Gleevec. 5.1 0 hipotiroidismo Los casos clínicos de hipotiroidismo se han reportado en pacientes sometidos a tiroidectomía reemplazo de levotiroxina durante el tratamiento con Gleevec. Los niveles de TSH deben ser estrechamente monitorizados en este tipo de pacientes 5.1 1 Las toxicidades de Long - TERM Uso Es importante tener en cuenta las toxicidades potenciales sugeridos por los estudios en animales, en concreto, el hígado, el riñón y toxicidad cardíaca y la inmunosupresión. Se observó toxicidad hepática grave en los perros tratados durante 2 semanas, con elevación de las enzimas hepáticas, necrosis hepatocelular, necrosis del conducto biliar, e hiperplasia del conducto biliar. Se observó toxicidad renal en los monos tratados durante 2 semanas, con la mineralización focal y la dilatación de los túbulos renales y nefrosis tubular. El aumento de BUN y creatinina se observaron en varios de estos animales. Se observó un aumento de la frecuencia de las infecciones oportunistas tratamiento crónico con imatinib en estudios con animales de laboratorio. En un estudio de mono-39 semanas, el tratamiento con imatinib dio lugar a un empeoramiento de las infecciones de malaria normalmente suprimidas en estos animales. La linfopenia se observó en los animales (como en los seres humanos). toxicidades a largo plazo adicionales fueron identificados en un estudio de 2 años en ratas. El examen histopatológico de las ratas tratadas que murieron el estudio reveló miocardiopatía (ambos sexos), nefropatía progresiva crónica (hembras) y papiloma de la glándula prepucial como causas principales de muerte o razones de sacrificio. Las lesiones no neoplásicas observados en este estudio de 2 años, que no fueron identificadas en estudios preclínicos anteriores fueron el sistema cardiovascular, páncreas, órganos endocrinos y dientes. Los cambios más importantes incluyen la hipertrofia y dilatación cardiaca, lo que lleva a los signos de insuficiencia cardiaca en algunos animales. 6 REACCIONES ADVERSAS Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas no se pueden comparar directamente con las tasas de los otros ensayos clínicos y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica. 6.1 La leucemia mieloide crónica La mayoría de los pacientes tratados con Glivec experimentaron reacciones adversas en algún momento. La mayoría de las reacciones fueron de grado leve a moderado, pero la droga, producida por las reacciones adversas relacionadas con la droga en el 2,4% de los pacientes recién diagnosticados, el 4% de los pacientes en fase crónica tras el fallo del tratamiento con interferón-alfa, un 4% en la fase acelerada y 5% en crisis blástica. Las reacciones adversas relacionadas con el fármaco más frecuentemente reportados fueron edema, náuseas y vómitos, calambres musculares, dolor musculoesquelético, diarrea y erupción cutánea (Tabla 2 para LMC de diagnóstico reciente, la Tabla 3 para otros pacientes con LMC). El edema periorbital era más frecuentemente o en las extremidades inferiores y se manejó con diuréticos, otras medidas de apoyo, o reduciendo la dosis de Glivec. [Ver Dosis y Administración (2.10)]. La frecuencia de edema superficial grave fue de 1,5% y el 6%. Una variedad de reacciones adversas representan la retención de líquidos local o general incluyendo derrame pleural, ascitis, edema pulmonar y aumento de peso rápido con o sin edema superficial. Estas reacciones parecen estar relacionados con la dosis, fueron más comunes en la crisis blástica y en estudios de fase acelerada (cuando la dosis fue de 600 mg / día), y son más comunes en los ancianos. Estas reacciones fueron generalmente administrados por la interrupción del tratamiento con Gleevec y el uso de diuréticos u otras medidas terapéuticas de soporte. Algunas de estas reacciones pueden ser graves o potencialmente mortales, y un paciente con crisis blástica murieron con derrame pleural, insuficiencia cardíaca congestiva e insuficiencia renal. Las reacciones adversas, independientemente de la relación fármaco en estudio, que fueron reportados en al menos el 10% de los pacientes tratados con Glivec se muestran en las Tablas 2 y 3. Tabla 2 Reacciones adversas notificadas en recién diagnosticado CML de Ensayos Clínicos (≥10% de los pacientes tratados Gleevec) (1) pacientes (1) Todas las reacciones adversas que se produzcan en ≥10% de los tratados con Gleevec se enumeran independientemente de sospechosas de estar relacionadas con el tratamiento. (2) Otras reacciones de retención de líquidos incluyen derrame pleural, ascitis, edema pulmonar, derrame pericárdico, anasarca, edema agravado, y la retención de líquidos no se especifique lo contrario. Tabla 3 Reacciones adversas notificadas en otros ensayos clínicos con LMC (≥10% de todos los pacientes en cualquier ensayo) (1) Mieloide crisis blástica (n = 260) Fase acelerada (n = 235) Fase crónica, fallo del IFN (n = 532) - Otros Reacciones retención de líquidos (2) Infección del tracto respiratorio superior (1) Todas las reacciones adversas que se produzcan en ≥10% de los pacientes se enumeran independientemente de sospechosas de estar relacionadas con el tratamiento. (2) Otras reacciones de retención de líquidos incluyen derrame pleural, ascitis, edema pulmonar, derrame pericárdico, anasarca, edema agravado, y la retención de líquidos no se especifique lo contrario. 6.2 Toxicidad hematológica Citopenias, y particularmente neutropenia y trombocitopenia, fueron un hallazgo consistente en todos los estudios, con una mayor frecuencia a dosis ≥750 mg (Fase 1 estudio). La aparición de citopenias en pacientes con LMC también era dependiente de la etapa de la enfermedad. En los pacientes con diagnóstico reciente de LMC, citopenias fueron menos frecuentes que en el resto de los pacientes con LMC (ver tablas 4 y 5). La frecuencia de grado 3 o 4 neutropenia y trombocitopenia fue entre 2 y 3 veces mayor en crisis blástica y en fase acelerada en comparación a la fase crónica (ver tablas 4 y 5). La duración media de los episodios de neutropenia y trombocitopenia varió de 2 a 3 semanas, y de 2 a 4 semanas, respectivamente. Estas reacciones generalmente se pueden manejar, ya sea con una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con Gleevec, pero en raras ocasiones requieren la interrupción permanente del tratamiento. Tabla 4 Las anormalidades de laboratorio en recién diagnosticado CML Ensayo Clínico 1 CTC grados: neutropenia de grado 3 (≥0.5-1.0 x 10 9 / L, Grado 4 20 x LSN) 6.3 La hepatotoxicidad aumento severo de las transaminasas o bilirrubina ocurrió en aproximadamente el 5% de los pacientes con LMC (ver tablas 4 y 5) y por lo general fueron manejados con reducción de la dosis o la interrupción (la duración media de estos episodios fue de aproximadamente 1 semana). El tratamiento se suspendió permanentemente debido a las anomalías de laboratorio de hígado en menos de 1,0% de los pacientes con LMC. Un paciente, que estaba tomando paracetamol con regularidad para la fiebre, murió de insuficiencia hepática aguda. En el ensayo de GIST Fase 2, se observaron de grado 3 ó 4 SGPT (ALT) en el 6,8% de los pacientes y de grado 3 ó 4 se observaron SGOT (AST) en el 4,8% de los pacientes. Se observó la bilirrubina en el 2,7% de los pacientes. 6.4 Reacciones adversas en población infantil El perfil de seguridad global de los pacientes pediátricos tratados con Glivec en 93 niños estudiados fue similar a la encontrada en estudios con pacientes adultos, excepto que el dolor musculoesquelético fue menos frecuente (20,5%) y edema periférico no se informó. Las náuseas y los vómitos fueron las más frecuentes reacciones adversas individuales con una incidencia similar a la observada en pacientes adultos. Aunque la mayoría de los pacientes experimentaron reacciones adversas en algún momento durante el estudio, la incidencia de reacciones adversas de grado 3/4 fue baja. 6.5 Reacciones adversas en otras subpoblaciones En los pacientes de más edad (65 años de edad), con la excepción de edema, donde era más frecuente, no hubo evidencia de un aumento en la incidencia o la gravedad de las reacciones adversas. En las mujeres hubo un aumento en la frecuencia de neutropenia, así como del grado medio superficial edema, dolor de cabeza, náuseas, escalofríos, vómitos, erupción cutánea, y la fatiga. No se observaron diferencias que se relaciona con la raza, pero los subconjuntos eran demasiado pequeñas para una evaluación adecuada. 6.6 La leucemia linfoblástica aguda Las reacciones adversas fueron similares para LLA Ph + como para la LMC Ph +. Las reacciones adversas relacionadas con el fármaco más frecuentemente reportados reportados en la LLA Ph + estudios fueron náuseas leves y vómitos, diarrea, mialgia, calambres musculares y erupción cutánea, que eran fácilmente manejable. edema superficial fue un hallazgo común en todos los estudios y fueron descritos principalmente como edemas de las extremidades inferiores o periorbital. Estos edemas raramente fueron severos y pueden ser tratados con diuréticos, otras medidas de apoyo, o en algunos pacientes mediante la reducción de la dosis de Glivec. 6.7 Enfermedades de plástico / mieloproliferativos Myelody s Las reacciones adversas, independientemente de la relación fármaco en estudio, que fueron notificadas en al menos el 10% de los pacientes tratados con Glivec para MDS / MPD en el estudio de fase 2, se muestran en la Tabla 6. La Tabla 6 Reacciones adversas informadas (más de un paciente) en MPD pacientes en el estudio de Fase 2 (≥10% todos los pacientes) todos los grados 6.8 agresivo Mastocitosis sistémica Todos los pacientes experimentaron ASM al menos una reacción adversa en algún momento. Las reacciones adversas más frecuentes fueron diarrea, náuseas, ascitis, calambres musculares, disnea, fatiga, edema periférico, anemia, prurito, erupción cutánea e infección del tracto respiratorio inferior. Ninguno de los 5 pacientes en el estudio de fase 2 con ASM suspendió Gleevec debido a las reacciones adversas relacionadas con las drogas o los valores de laboratorio anormales. Síndrome hipereosinofílico 6.9 y leucemia eosinofílica crónica El perfil de seguridad en la población de pacientes HES / CEL no parece ser diferente del perfil de seguridad de Gleevec observado en otras poblaciones neoplasia hematológica, como Ph + CML. Hematológicas. Hipersensibilidad. Infecciones. Musculoesquelético. Renal. Respiratorio. Debido a que estas reacciones son reportados voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. 7 Interacciones con otros medicamentos 8.3 Madres lactantes 8.4 Uso pediátrico 8.5 Uso geriátrico 10 SOBREDOSIS 11 DESCRIPCIÓN 12 Farmacología clínica En vivo. 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad 14 ESTUDIOS CLÍNICOS 15 Referencias Sociedad Americana de Farmacéuticos del Sistema de Salud. Am J Health-Syst Pharm. 16 PRESENTACIÓN / ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN Almacenar a 25F) [ver Temperatura ambiente controlada USP].