Clofazimina 67

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Clofazimina acorta la duración del régimen de tratamiento de primera línea para la quimioterapia experimental de la tuberculosis Editado por Barry R. Bloom, Escuela de Salud Pública de Harvard, Boston, MA, y aprobada en 9 de diciembre de, 2014 (recibido por opinión 2 septiembre, 2014) Significado La tuberculosis enfermedad infecciosa (TB) es un problema importante de salud pública que afecta a millones de personas en todo el mundo. tratamiento de la tuberculosis consiste en un régimen de múltiples fármacos que necesita ser tomada durante un mínimo de 6 meses, y la falta de adhesión a este régimen se asocia con el fracaso del tratamiento y la aparición de resistencia a los medicamentos. En un modelo de ratón de la quimioterapia TB, hemos encontrado que la inclusión de la clofazimina drogas antileproso en el régimen de primera línea para la tuberculosis reduce la duración del tratamiento necesario para lograr la curación libre de recaída de 6 meses a 3 meses. Nuestros datos sugieren que la clofazimina, un fármaco que ya se sabe que son seguros para la administración a largo plazo de los pacientes con lepra, tiene el potencial para reducir significativamente la duración del tratamiento de la tuberculosis. Abstracto Un medicamento clave para el tratamiento de la lepra, la clofazimina recientemente se ha asociado con los regímenes altamente eficaces y acortados significativamente para el tratamiento de la tuberculosis resistente a múltiples fármacos (TB). En consecuencia, la hipótesis de que la clofazimina también puede acortar la duración del tratamiento para la tuberculosis sensible a los medicamentos. Se realizó un ensayo controlado en el modelo de ratón de la quimioterapia TB que compara la actividad de la 6-mo régimen estándar para el tratamiento de la tuberculosis, es decir, 2 meses de rifampicina diaria, isoniazida, pirazinamida y etambutol seguido de 4 meses de rifampicina e isoniazida, con una 4-mo-que contiene clofazimina régimen: 2 meses de rifampicina diaria, isoniazida, pirazinamida y clofazimina seguidas de 2 meses de rifampicina, isoniazida y clofazimina. La eficacia del tratamiento se evaluó sobre la base de Mycobacterium tuberculosis recuentos de colonias en los pulmones y el bazo durante el tratamiento y en la proporción de los ratones con la recaída con cultivo positivo de 6 meses después de la interrupción del tratamiento. No se observó efecto aditivo de la clofazimina después de la primera semana de tratamiento, pero, por la segunda semana de tratamiento, los recuentos de colonias fueron significativamente inferiores en los ratones tratados con clofazimina que en los ratones que recibieron el régimen estándar. Se obtuvo la conversión del cultivo de pulmón después de 3 y 5 meses en ratones tratados con los regímenes que contienen clofazimina y estándar, respectivamente, y se obtuvo la curación sin recidivas después de 3 y 6 meses de tratamiento con los regímenes que contienen clofazimina y estándar, respectivamente. Por lo tanto, la clofazimina es un fármaco anti-TB prometedor, con el potencial de reducir la duración de la quimioterapia TB por lo menos la mitad (3 meses frente a los 6 meses) en el modelo de ratón de la tuberculosis. Clofazimina es un colorante riminophenazine desarrollado en la década de 1950 por Vincent Barry y colegas para el tratamiento de la tuberculosis (TB) (1. 2). A pesar de ser muy activo frente a Mycobacterium tuberculosis in vitro y en ratones, un número limitado de estudios condujo a la creencia de que la clofazimina habría poco activa en pacientes con TB (3), y este medicamento se considera por lo tanto no es útil para el tratamiento de TB. Sin embargo, la clofazimina fue encontrado posteriormente ser altamente eficaz contra la lepra multibacilar y, durante décadas, ha sido, y sigue siendo, uno de los principales medicamentos en la Organización Mundial de la Salud (OMS): recomendada régimen de múltiples fármacos para el tratamiento de esta enfermedad ( 4). Debido a la creciente frecuencia de la tuberculosis resistente a múltiples fármacos (MDR), la búsqueda de nuevos fármacos activos para el tratamiento de esta enfermedad ha incluido una nueva evaluación de la actividad anti-TB de la clofazimina. Como parte de esta nueva evaluación, clofazimina se incluyó en varias diferentes regímenes de segunda línea que fueron evaluados como posibles combinaciones estandarizadas para el tratamiento de la TB MDR (5). El régimen más eficaz identificado en esta evaluación fue un 9-mo, combinación de fármacos que contiene clofazimina-que resultó en una tasa de curación libre de recaída 87,9%, una mejora significativa del tratamiento recomendado por la OMS, que es un mínimo de 20 mo en la duración y asociado con sólo una tasa de éxito del 48% en los pacientes (6). Por lo tanto, el resultado de este estudio observacional sugiere que la inclusión de clofazimina en un régimen de segunda línea podría acortar significativamente la duración y mejorar el resultado del tratamiento en pacientes con TB MDR. Para evaluar la contribución específica de la clofazimina a la actividad global de un régimen de medicamentos de segunda línea, se realizó un experimento mediante el uso de un modelo de ratón de la quimioterapia TB MDR en el que los ratones infectados con una cepa resistente a la isoniazida de M. tuberculosis (como un sustituto de una cepa MDR) fueron tratados con un régimen de segunda línea recomendado por la OMS, con o sin la clofazimina de 9 meses (7). Los pulmones de los ratones que recibieron el régimen libre de clofazimina se mantuvieron altamente cultivo positivo después del 9 meses de tratamiento; por el contrario, los pulmones de los ratones que recibieron el régimen que contiene clofazimina-eran cultivo negativo después de sólo 5 meses de tratamiento, con 82% de curación libre de recaída en los ratones tratados por 5, 6, 7, 8, o 9 mo. Estos datos, que estaban muy de acuerdo con el estudio observacional realizado en pacientes con TB MDR, demostraron claramente que la adición de clofazimina a un régimen de segunda línea aumentó la actividad bactericida del régimen y drásticamente acortado la duración del tratamiento necesario para lograr la cura . Estos hallazgos sorprendentes dado lugar a la cuestión de si la clofazimina podría tener un impacto similar cuando se incluyen en el régimen de primera línea para la tuberculosis sensible a los medicamentos, lo que representa la mayor parte de la carga mundial de tuberculosis. De los 8,6 millones de nuevos casos estimados de TB que se produjeron en 2012, más de 8,1 millones (94%) fueron la tuberculosis sensible a los medicamentos (8), y, debido a la duración de 6 meses de tratamiento estándar para la tuberculosis sensible a los medicamentos, la falta de adhesión a este régimen es la causa principal del desarrollo de la tuberculosis resistente a los medicamentos. Por lo tanto, el acortamiento de la duración del régimen de primera línea podría tener un impacto significativo en el desarrollo de la MDR-TB. Por lo tanto, utilizando el modelo murino de (sensible a los medicamentos) TB, se diseñó un estudio para probar la hipótesis de que la inclusión de clofazimina en el régimen de medicamentos de primera línea sería, como lo hizo para el tratamiento farmacológico de la tuberculosis MDR, aumentar la actividad bactericida del régimen y disminuir la duración del tratamiento necesario para lograr la curación libre de recaída. resultados Establecimiento de la infección. Para evaluar el bactericida y esterilizante actividad del régimen de primera línea, se infectaron 223 ratones hembra BALB / c por aerosol con la cepa de M. tuberculosis H37Rv, logrando una implantación media de 2,62 (SD 0,44) log10 UFC en los pulmones, con el bazos siendo cultivo negativo el día después de la infección. Nuestro objetivo era establecer una fuerte infección con altos recuentos de UFC en los pulmones y el bazo; como tal, el protocolo original era iniciar un tratamiento de 6 semanas después de la infección. Sin embargo, las 4 semanas después de la infección, los ratones 12 ya había muerto y todos los ratones restantes estaban enfermos; Por lo tanto, comenzamos el tratamiento a las 4 semanas después de la infección. Un 10 ratones adicionales murieron durante los primeros 4 días de tratamiento. Para compensar esta pérdida de ratones, se redujo el número de ratones muertos en el día 0 (el día del inicio del tratamiento), así como en algunos de los puntos de tiempo de evaluación de la recaída (se detalla en Materiales y Métodos). Como consecuencia de la gravedad de la enfermedad en el momento del inicio del tratamiento, las lesiones pulmonares eran extensa (Fig. 1), y la carga bacteriana fue extremadamente alta en los pulmones y el bazo, con medios de 9,02 (SD 0,37) y 5,67 ( SD 0,24) log 10 ufc en cada órgano, respectivamente (Tabla S1). aspecto macroscópico patológico de los pulmones del ratón antes (día 0) y durante (la semana del 1 al 2 mes) tratamiento. El tratamiento se inició 4 semanas después de la infección. La duración del tratamiento se indica a la izquierda. 2RHZE, 2 meses de rifampicina diaria (marcado como "R"), isoniazida ( "H"), pirazinamida ( "Z") y etambutol ( "E"). 2RHZC, 2 meses de rifampicina diaria, isoniazida, pirazinamida y la clofazimina ( "C"). el aspecto macroscópico de los pulmones después de 2 meses de tratamiento se presentan en la Fig. S1. Las dosis diarias de drogas fueron de 10 mg / kg para la isoniazida y la rifampicina, 150 mg / kg de pirazinamida, 100 mg / kg para el etambutol, y 25 mg / kg para la clofazimina. Actividad bactericida temprana. En el día 0, se inició el tratamiento con el control de régimen de 6 meses estándar (una fase intensiva de 2 meses de rifampicina diaria, isoniazida, pirazinamida y etambutol seguida de una fase de continuación de 4 meses de rifampicina e isoniazida diaria) o una 4- régimen de prueba mo, en el que la clofazimina se utilizó en lugar de etambutol durante la fase intensiva y se añadió a rifampicina e isoniacida durante una fase de continuación 2-mo. Después de 1 semana de tratamiento, los log10 UFC cuenta para los ratones que recibieron el régimen estándar habían disminuido a 7,04 (SD 0,63) y 4,06 (SD 0,38) en los pulmones y el bazo, respectivamente; los log 10 ufc conteos fueron muy similares en los pulmones y el bazo de los ratones recibieron el régimen con clofazimina-, a 7,26 (SD 0,30) y 3,50 (SD 0,13), respectivamente (Fig. 2 A y B y el cuadro S1). Así, el 7-d temprana actividad bactericida (EBA 0-7), que se define como la disminución de log 10 ufc por pulmón por día de tratamiento, no fue diferente entre los dos grupos de tratamiento: 0,283 para el régimen estándar y 0.251 para la clofazimina régimen - Con (Tabla 1). Tampoco hubo diferencias en los pulmones bruto hallazgos patológicos entre los ratones de los grupos de tratamiento y control de la prueba (Fig. 1). Sin embargo, después de 2 semanas de tratamiento, los ratones tratados con clofazimina tenía significativamente menor log10 UFC cuenta que los ratones tratados con el régimen estándar: 4,01 (SD 0,74) en comparación con 6,02 (SD 0,21) en los pulmones (P 0,0001). Por lo tanto, la EBA durante las primeras 2 semanas fue mayor para el régimen que contiene clofazimina-(EBA 0-14. 0,358) que para el régimen estándar (EBA 0-14. 0.214), y la diferencia en EBA durante la segunda semana de tratamiento fue mucho mayor: EBA 7-14 de 0,465 para el régimen que contiene clofazimina-vs EBA 7-14 de 0,146 por su contraparte sin clofazimina (Tabla 1). Este aumento de la actividad bactericida del régimen que contiene clofazimina-durante la segunda semana de tratamiento también fue evidente en el examen macroscópico patológico, en el que los ratones que recibieron este régimen ya tenían un menor número de lesiones pulmonares visibles (Fig. 1). El efecto del tratamiento sobre los recuentos de CFU en los pulmones y bazo de los ratones infectados con M. tuberculosis: (A) Media recuentos de CFU en los pulmones del ratón y (B) significa los recuentos de CFU en el ratón bazos el día después de la infección (mes -1), el día de inicio del tratamiento (día 0), y durante el curso del tratamiento. El momento del recuento de 0 ufc en el bazo se ha ajustado para cuando difusión al bazo debería haber ocurrido (es decir, cuando el recuento de log ufc 10 en los pulmones alcanzó aproximadamente 10 5), para reflejar con mayor precisión la carga bacteriana en este órgano. Las barras de error representan SD. (C) de regresión no lineal de la disminución de los recuentos de CFU en los pulmones y el bazo durante la primera 8 semanas de tratamiento. 2RHZE / 4RH, 2 meses de rifampicina diaria (marcado como "R"), isoniazida ( "H"), pirazinamida ( "Z") y etambutol ( "E"), seguido de 4 meses de rifampicina e isoniazida diaria. 2RHZC / 2RHC, 2 meses de rifampicina diaria, isoniazida, pirazinamida y la clofazimina ( "C"), seguido de 2 meses de rifampicina diaria, isoniazida y clofazimina. Las dosis diarias de drogas fueron de 10 mg / kg para la isoniazida y la rifampicina, 150 mg / kg de pirazinamida, 100 mg / kg para el etambutol, y 25 mg / kg para la clofazimina. Barry VC. Conalty ML. Gaffney EE (1956) actividad antituberculosa en la serie de fenazina; pigmentos isoméricas obtienen por oxidación de los derivados de o-fenilendiamina. J Pharm Pharmacol 8 (12): 1089-96 Barry VC. et al. (1957) Una nueva serie de fenazinas (rimino-compuestos) con alta actividad antituberculosa. 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