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Abstracto La incidencia de la resistencia al tratamiento en la esquizofrenia (falta de respuesta a la terapia antipsicótica) es de aproximadamente 20%. Los factores que contribuyen a ello incluyen la falta de adherencia (incumplimiento) al tratamiento, condiciones de comorbilidad y la medicación efectos secundarios. El Instituto Nacional para la Excelencia Clínica recomienda que la clozapina puede utilizar para resistentes a otro antipsicótico atípico esquizofrenia. Aquí nos centramos en pacientes que también son resistentes a la clozapina dada en dosis adecuadas durante el tiempo suficiente. El cambio de la clozapina atípica a un inexperto previamente (por ejemplo, olanzapina, risperidona, quetiapina) podría ser beneficiosa en el tratamiento de resistencia parcial. En los casos más difíciles, el aumento de la clozapina con benzamidas (sulpirida, amisulprida) y antiepilépticos (lamotrigina) muestra un cierto éxito. En el tratamiento de resistencia extrema, se recomienda una estrategia que combina la mejor droga probada para el paciente en particular y tratamientos psicosociales. En general, todos los pacientes con esquizofrenia podrían considerarse resistente al tratamiento, ya que la remisión completa es inusual en este trastorno. Con el fin de crear algoritmos de tratamiento específicos para los pacientes que son más difíciles de tratar, es necesario definir la resistencia al tratamiento. Kane (1996) especifica los siguientes criterios de resistencia al tratamiento: medicamentos y otros tratamientos disponibles no son útiles en el alivio de los síntomas de la esquizofrenia de destino (no sólo los síntomas positivos y negativos, sino también desorganizado o comportamiento violento / agresivo, trastornos del pensamiento y la ideación suicida); ocurrencia de efectos secundarios adversos de la medicación; la falta de adherencia al tratamiento actual; presencia de condiciones comórbidas, tales como el abuso de sustancias; fracaso de mantenimiento y recaída a pesar de las dosis aparentemente adecuadas de antipsicóticos. Además, los criterios que definen arbitrarias incluyen la falta de respuesta a por lo menos dos fármacos neurolépticos equivalentes a la clorpromazina 600 mg por día durante más de 4 semanas (Juárez-Reyes et al., 1995). En los entornos de prueba y de auditoría clínica, los criterios más utilizados son los adoptados por Kane et al (1988) para su ensayo seminal de la clozapina v. clorpromazina en la esquizofrenia resistente al tratamiento. En este ensayo, los pacientes fueron clasificados como resistentes al tratamiento si: que no habían demostrado una mejoría después de tres períodos de tratamiento con neurolépticos (a partir de dos o más clases químicas diferentes) en los 5 años anteriores equivalentes a 1.000 mg por día de clorpromazina durante 6 semanas; pacientes habían tenido ningún episodio de buen funcionamiento en los 5 años anteriores. Utilizando estos criterios, Kane et al encontró que la incidencia de la resistencia al tratamiento en la esquizofrenia a ser 20%. Gestión con clozapina Este artículo se centra principalmente en el tratamiento farmacológico de la resistencia al tratamiento. Sin embargo, antes de iniciar el tratamiento con clozapina, algunos principios básicos deben ser respetados, tales como la evaluación de la no adhesión, volver a evaluar el diagnóstico, teniendo en cuenta las contribuciones orgánicos para el diagnóstico y la evaluación de la comorbilidad (Morrison, 1996). La evidencia de la clozapina como un tratamiento superior para la esquizofrenia es constante y es objeto de varias revisiones y metanálisis (Kane, 1992; Meltzer, 1992; Brambilla et al 2002;. Iqbal et al., 2003). referencias principales para la eficacia superior de la clozapina se citan en estas críticas, pero las publicaciones fundamentales incluyen un ensayo clínico de su uso en la esquizofrenia resistente al tratamiento (Kane et al. 1988) y un meta-análisis de ensayos controlados aleatorios de la clozapina (Wahlbeck et al. 1999). Otra guía práctica más útil para el uso del medicamento en la esquizofrenia resistente al tratamiento es una revisión de Pantelis Lambert (2003). En este sentido, los autores sugieren que la resistencia al tratamiento se relaciona con varios dominios de síntomas (Tabla 1 ⇓) y ofrecen un algoritmo de tres fases para el tratamiento farmacológico de los pacientes recuperados de forma incompleta (Fig. 1 ⇓) (resistentes al tratamiento). El manejo de pacientes con clozapina resistentes La revisión más completa sobre este tema fue publicado por Barnes et al (1996). Una vez más, los factores básicos para la clozapina resistencia resaltados en esta revisión incluyen el uso indebido de drogas comorbilidad, la mala adherencia, duración inadecuada del tratamiento y / o la dosis inadecuada. Como Barnes y col nota, dos de estos factores justifican una mayor explicación. El primero es la duración inadecuada de tratamiento. Se acepta que una proporción de los pacientes tienen una respuesta tardía a la clozapina (Meltzer, 1992). Meltzer llegó a la conclusión de que el 30% respondería a las 6 semanas, un 20% a los 3 meses y un 10-20% adicional a los 6 meses. Por lo tanto, parece razonable intentar la monoterapia con clozapina durante 6 meses. Esto deja un residuo de 30% de los pacientes en los que se debe decidir si se debe perseverar con clozapina, debe tener en cuenta las diversas estrategias de aumento o dejar la terapia de la clozapina. El segundo factor es la dosificación inadecuada. la dosis de clozapina puede ser un tema relativamente complicado. En particular, no existe una relación significativa entre los niveles plasmáticos de clozapina y la respuesta clínica. Sin embargo, existe un consenso en la literatura que un nivel en plasma de aproximadamente 350 a 450 ng / ml tiene que ser alcanzado antes de considerar que el paciente sea de no respuesta a la clozapina (Perry et al 1991;. Potkin et al 1994). . La clozapina también está sujeto a considerable metabolismo por el sistema enzimático del citocromo P450 (CYP) (Aitchison et al. 2000). Existen numerosas variantes de los genes que codifican la familia de enzimas CYP dentro de la población general, lo que resulta en perfiles genéticos individuales complejos y una respuesta variable a los fármacos metabolizados por estas enzimas (Ma et al. 2004). † Por lo tanto, en la práctica clínica, los pacientes pueden ser muy susceptibles a los efectos secundarios a niveles de dosis de medicamentos que parecen estar por debajo del umbral de eficacia clínica. Aumento de la clozapina Una estrategia de tratamiento frecuente para los pacientes clozapina resistentes con esquizofrenia es el uso de augmentors específicos que son adecuados para la terapia adyuvante. La clozapina es un fármaco polivalente pero carece de alta potencia del receptor de dopamina bloqueo (Kerwin Osborne, 2000). Por lo tanto, ha habido interés en el uso como augmentors sustituidos benzamidas con perfiles de bloqueo del receptor de dopamina altamente selectivo (Kerwin, 2000). Estrategias de intensificación de la incorporación de la sulpirida están bien documentados. Los autores de un estudio de suplementación con sulpirida en 28 pacientes que responden parcialmente a la clozapina (Shiloh et al., 1997) observaron una reducción media de aproximadamente 40-50% en diferentes puntuaciones de las respuestas clínicas (Brief Psychiatric Rating Scale y la Escala de Evaluación de Síntomas Positivos ). Varios grupos han estado interesados en imitar este estudio con amisulprida, un pariente de la sulpirida que es aún más selectiva en el receptor de dopamina D2. Una serie de casos por Zink et al (2004) mostró una mejoría en los síntomas previamente resistentes al tratamiento siguiendo una estrategia de tratamiento combinado de la clozapina y la amisulprida. Además, nuestro grupo realizó un ensayo abierto de aumento de la amisulprida en un estudio a largo plazo (52 semanas). Se observó una mejoría significativa en la mitad de los pacientes, sin efectos secundarios adicionales. Por otra parte, este estudio monitoreado los niveles plasmáticos para determinar si se trataba de una interacción farmacocinética. los niveles de clozapina no cambiaron durante toda la duración del ensayo, lo que sugiere una interacción farmacodinámica (Munro et al., 2004). Aumento con antiepilépticos Una hipótesis glutamato hiperfunción de la esquizofrenia ha generado interés en el papel de los inhibidores de la liberación de glutamato como augmentors clozapina. En un estudio de 26 pacientes resistentes al tratamiento que recibieron lamotrigina (17) o topiramato (9), además de su existente tratamiento antipsicótico (una variedad de antipsicóticos), se observó una mejora significativa cuando se añadió lamotrigina a la risperidona, haloperidol, olanzapina o flupentixol . Sin embargo, no se observó efecto significativo en pacientes que reciben aumento de topiramato, además de la clozapina, olanzapina, haloperidol o flupentixol (Dursun Deakin, 2001). Los efectos terapéuticos de aumento de lamotrigina también se evaluaron en un riguroso estudio cruzado aleatorizado controlado con placebo de 34 pacientes con clozapina resistentes (Tiihonen et al., 2003). En este 14-semanas de estudio, el tratamiento lamotrigina mejorado significativamente los síntomas positivos y síntomas psicopatológicos generales, pero no tuvo efecto sobre los síntomas negativos. Los autores sugirieron que esta fue la primera vez que un antagonista no dopamina había demostrado su eficacia en la esquizofrenia, dando mayor credibilidad a la hipótesis hyperglutamate neurotransmisión para la generación de los síntomas positivos en el trastorno. Son otros antipsicóticos atípicos, solo o en combinación, de uso? Otros antipsicóticos atípicos no se pusieron a prueba en la fase de pre-inscripción para su eficacia en el tratamiento de resistencia. Sin embargo, ha habido un número de ensayos de fase IV que han examinado esta posibilidad. La risperidona El primer estudio que examina la posibilidad de que la risperidona puede ser de utilidad en la resistencia al tratamiento se llevó a cabo por Bondolfi et al (1998). Este estudio de 8 semanas de la risperidona y la clozapina llegó a la conclusión de que los dos fármacos son comparables. Sin embargo, el estudio ha sido criticado por su esquema de titulación rápida de 1 mes, lo que puede haber dado lugar a la intolerancia a la clozapina y por lo tanto a los pacientes que reciben dosis subóptimas de la droga. Estudios posteriores incluyen que por Wahlbeck et al (2000). el cual fue un ensayo abierto de 10 semanas de risperidona v. clozapina con una disminución del 20% en la puntuación Positivo y Negativo Escala de Síntomas como la definición de mejoría clínica. Por intención de tratar el análisis no identificó diferencias significativas entre los dos grupos, pero había una inusualmente alta tasa de deserción en la clozapina (5 de 10 participantes), lo que reduce considerablemente el poder del estudio. Hasta la fecha, no ha habido un gran ensayo aleatorizado, pragmático de la risperidona v. clozapina que tiene suficiente poder para detectar una diferencia entre los tratamientos. La olanzapina El estudio más informativo de olanzapina en la resistencia al tratamiento es probable que sea que por Conley et al (1998). Esto reproduce la metodología del pivote Kane et al estudio de la clozapina (1988), pero llegó a la conclusión de que la olanzapina no fue mejor que la clorpromazina en la resistencia al tratamiento. Estudios adicionales utilizando la olanzapina después de los fracasos del tratamiento con otros antipsicóticos (estudios de conmutación) han sido decepcionantes. Sin embargo, una (Lindenmayer et al. 2002), aunque muestra que la olanzapina no era un medicamento útil para interruptor de síntomas psicopatológicos generales, demostró una mejoría en los síntomas relacionados con la función cognitiva. En un estudio de conmutación más, Conley et al (1999) llevaron a cabo de 8 semanas abiertos y doble ciego ensayos administración de olanzapina a 44 pacientes resistentes al tratamiento y que tratan a pacientes con olanzapina resistentes posteriores con clozapina. Sólo el 5% de los pacientes respondieron a la olanzapina y, por el resto de pacientes que cambiaron a la clozapina, el 41% respondió a la clozapina. Los autores concluyeron que la falta de respuesta a la olanzapina no predice la falta de respuesta a la clozapina. Algunos estudios abiertos (por ejemplo, Dursun et al. 1999) sugieren que la olanzapina puede ser utilizado mejor en dosis más altas en la esquizofrenia resistente al tratamiento. quetiapina Hay relativamente poca información publicada sobre los ensayos controlados de quetiapina v. clozapina en pacientes resistentes al tratamiento, pero una serie de pequeños ensayos e informes de casos sugieren su utilidad en el tratamiento de resistencia (por ejemplo, Fabre et al 1995;. Brooks, 2001). atípicos clozapina no en combinación Al final del algoritmo se muestra en la Fig. 1 ⇑. muchos médicos tratan combinaciones ad hoc de los antipsicóticos atípicos para los fracasos del tratamiento con clozapina. Esto implica generalmente una combinación de olanzapina y risperidona. Hay una base de evidencia publicada limitarse en esta estrategia. La mayoría de las publicaciones en esta área son los informes de casos y no es probable que sean muy numerosos casos donde no publicados esta estrategia se ha utilizado en la práctica clínica. Sin embargo, Lerner et al (2004) han intentado opinión sobre esta escasa literatura. Ellos encontraron pocas pruebas de que no sea de casos anecdóticos informa de que el aumento de la clozapina con otros antipsicóticos atípicos produce ningún beneficio. Restando los pacientes tratados con combinaciones de clozapina y otro sale atípicos una muy pequeña base de datos en la que basarse. Sin embargo, Lerner et al concluye que puede haber algún beneficio, lo que requiere más estudios controlados. conclusiones A pesar de que la olanzapina y risperidona son probablemente los más exitosos antipsicóticos para pacientes parcialmente resistentes al tratamiento, ahora hay muy poca controversia sobre el papel de la clozapina en el tratamiento de resistencia más extremos. De hecho, las directrices de la esquizofrenia de Niza de 2002 recomienda encarecidamente el uso más amplio y más temprana de la clozapina, lo que sugiere que sólo una atípica debe ser juzgado antes de pasar a la clozapina. La mayoría de los practicantes están ahora más preocupados por el manejo de pacientes con clozapina resistente, el foco de esta breve reseña. Hay evidencia razonable sugerir que las estrategias de aumento con sulpirida, amisulprida y la lamotrigina son útiles en el tratamiento de resistencia, pero ninguna indicación en cuanto a que el paciente se beneficiará de qué estrategia. La pequeña proporción de pacientes que permanecen densamente resistente a cualquier estrategia de tratamiento farmacológico, probablemente, debe ser administrado por una revisión histórica de su mejor régimen de tratamiento y el restablecimiento de este junto con los tratamientos psicosociales. PEM La incidencia de la esquizofrenia resistente al tratamiento es: ↵ † Las farmacogenética de tratamiento con clozapina se ha discutido en un número anterior de APT. ver Tsapakis et al (2004). Ed. © El Colegio Real de Psiquiatras 2005 Referencias y artículos relacionados Aitchison, J. K. Jann, M. W. Zhao, J. H. et al (2000) Clozapina farmacocinética y la farmacodinámica estudiaron ratones con CYP1A2 nulos. Diario de la psicofarmacología. 14. 353 -359. Barnes, T. R. E. McEvedy, C. J. B. Nelson, H. E. (1996) Gestión de la esquizofrenia resistente al tratamiento que no responde a la clozapina. British Journal of Psychiatry. 169 (supl. 31), 31 -40. Bondolfi, G. Dufour, H. 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